ดร.วุฒิชัย กิตติธเนศวร เริ่มต้นงานการเมืองโดยการเป็นนักการเมืองท้องถิ่น ได้รับแต่งตั้งเป็นประธานสภาจังหวัดนครนายก (สจ.) และเป็นนายกองค์การบริหารส่วนจังหวัดนครนายก (อบจ.)เรียกได้ว่าเป็นนักการเมืองที่มีประสบการณ์โชคโชนเพราะเคยเป็นนักการเมืองท้องถิ่นมาแล้วแทบจะทุกตำแหน่ง เคยเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดนครนายก สังกัดพรรคพลังประชาชน (ต่อมาถูกยุบพรรคจึงย้ายมาสังกัดพรรคเพื่อไทย) ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ย้ายมาลงสมัครในสังกัดพรรคภูมิใจไทย และสามารถเอาชนะนายเกรียงไกร กิตติธเนศวร จากพรรคเพื่อไทย (ผู้เป็นหลาน) และนายชาญชัย อิสระเสนารักษ์ จากพรรคประชาธิปัตย์ได้[2]

ในปี พ.ศ. 2557 ศาลฎีกาแผนกคดีอาญาของผู้ดำรงตำแหน่งทางการเมือง มีคำพิพากษาให้เขาต้องรับโทษจำคุก 10 ปี และปรับ 200,000 บาท โทษจำคุกให้รอการลงโทษไว้ 1 ปี และห้ามมิให้ดำรงตำแหน่งทางการเมือง หรือดำรงตำแหน่งใดในพรรคการเมืองเป็นเวลา 4 ปี จากกรณีจงใจยื่นบัญชีทรัพย์สินและหนี้สินและเอกสารประกอบด้วยข้อความอันเป็นเท็จ[3]

ในปี พ.ศ. 2562 ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดนครนายกอีกสมัย และได้เป็นประธานคณะกรรมาธิการการป้องกันและบรรเทาผลกระทบจากภัยธรรมชาติและสาธารณภัย สภาผู้แทนราษฎร ชุดปัจจุบันอีกด้วย